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近年來，有無數(shù)研究和臨床試驗希望通過改變腫瘤微環(huán)境，來增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)，讓免疫治療更有效(包括“當(dāng)紅明星免疫療法”免疫檢查點抑制劑)。
然而，多數(shù)患者的腫瘤屬于“冷腫瘤”，即腫瘤中沒有足夠的免疫細胞或者抑制了免疫系統(tǒng)抗腫瘤的能力。而增加腫瘤內(nèi)的免疫細胞，可以把腫瘤從“冷”變成“熱”，使免疫系統(tǒng)更易識別癌細胞。“熱腫瘤”對免疫治療的反應(yīng)率更高，患者的生存率也更高。
美國拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的專家發(fā)現(xiàn)，向腫瘤內(nèi)注射流感疫苗(包括FDA批準(zhǔn)的季節(jié)性流感疫苗)會使腫瘤由“冷”變“熱”。該研究近日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊(PNAS)》上。
滅活流感疫苗，讓“冷”腫瘤變“熱”
目前，一些免疫療法利用活的病原體(“溶瘤病毒”)作為癌癥治療方法，但這些療法僅在有限的患者和癌種中顯示出持久的療效。
“人體對流感病毒等病原體及其成分有著強大的免疫反應(yīng)。如何借此改善我們對某些腫瘤的免疫反應(yīng)呢?”Andrew Zloza醫(yī)學(xué)博士說。
根據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些因流感引起肺部感染而住院的肺癌患者，比未患流感的肺癌患者活得更久。他們在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。
“然而，活病毒感染還有許多未解之謎。這種作用在那些流感不會感染到的部位的腫瘤中無效，比如皮膚癌。”為找到一種替代活病毒的方法，研究人員將流感病毒滅活，開發(fā)出一種流感疫苗。
他們發(fā)現(xiàn)，將這種疫苗直接注射到小鼠的皮膚黑色素瘤中，會導(dǎo)致腫瘤生長變緩或縮小。這種疫苗通過增加腫瘤中一種免疫刺激細胞(樹突狀細胞)的比例，而使腫瘤變“熱”，激活CD8+T細胞，從而識別并殺死腫瘤細胞。
更值得一提的是：在小鼠身體一側(cè)的黑色素瘤中注射疫苗，不僅會延緩該側(cè)腫瘤生長，甚至還會延緩另一側(cè)未注射疫苗的皮膚腫瘤的生長。
研究者在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌小鼠模型中也觀察到了相似的結(jié)果。在原發(fā)腫瘤中注射疫苗后，原發(fā)腫瘤的生長和乳腺腫瘤肺轉(zhuǎn)移都得到延緩。
基于這一結(jié)果，研究人員希望在患者患者身上的一種腫瘤中注射流感疫苗，使得其他腫瘤也產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
FDA批準(zhǔn)的流感疫苗也能延緩腫瘤的生長
既然新開發(fā)的流感疫苗可以成功治療腫瘤，那么，那些已獲FDA批準(zhǔn)的季節(jié)性流感疫苗是否也可用于腫瘤治療呢?
研究人員說，這些疫苗已在數(shù)百萬人中使用，安全性已得到充分證明，因而用這些流感疫苗來治療癌癥可以迅速應(yīng)用于臨床。
結(jié)果真如他們所料，注射這類流感疫苗還真可以減緩腫瘤的生長。
為此，研究人員開發(fā)了一種叫“AIR-PDX”的人源化小鼠模型。他們將癌癥患者的腫瘤組織(肺部腫瘤及黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶)和免疫細胞移植到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，在這些腫瘤中注射流感疫苗會使得腫瘤縮小，而未經(jīng)治療的腫瘤則繼續(xù)生長。
流感疫苗與免疫療法相結(jié)合
如今，將新療法與現(xiàn)有的癌癥一線療法進行對照或者聯(lián)合使用成為趨勢。研究人員嘗試將流感疫苗與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。免疫檢查點抑制可激活免疫細胞，使其對抗腫瘤。
研究人員發(fā)現(xiàn)，單獨使用流感疫苗時，無論腫瘤是否對免疫檢查點抑制劑治療有反應(yīng)，都可以減緩腫瘤的生長。而當(dāng)流感疫苗與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時，腫瘤生長減緩更明顯。
結(jié)果表明：無論患者對其他免疫治療是否有反應(yīng)，都能夠從流感疫苗注射中受益。這有望讓更多癌癥患者受益于免疫治療。
注意!流感疫苗注射并非萬能
這項研究使用了5種針對2017-2018年流感季的流感疫苗。其中4種疫苗在治療腫瘤上取得了相同的作用。
一種使用合成佐劑(免疫調(diào)節(jié)劑)的流感疫苗則無抗癌作用，并且維持了其他免疫抑制性細胞(調(diào)節(jié)性B細胞(Bregs)會分泌抗炎細胞因子，抑制淋巴細胞的增殖(包括效應(yīng)T細胞))。當(dāng)從疫苗中除去佐劑后，它也開始起作用。同樣，當(dāng)B細胞被移除時，疫苗也開始有效。
所有5種疫苗都提供了預(yù)防流感的保護，但有一種疫苗在抑制腫瘤生長方面無效。這說明與病原體對抗腫瘤所需的免疫反應(yīng)原理之間存在脫節(jié)，需要進一步考慮免疫療法中包含哪些佐劑以及哪些疫苗可以用于治療癌癥。
使用FDA批準(zhǔn)的流感疫苗，有望加快臨床試驗
下一步，研究者計劃開展流感疫苗腫瘤注射療法的相關(guān)臨床試驗。通常，新療法需要經(jīng)過四期臨床試驗，經(jīng)過8~10年才能獲批上市。但由于季節(jié)性流感疫苗已獲得FDA批準(zhǔn)，因此該臨床試驗的周期可能會大大縮短。
“我們目前也在研究使用其他疫苗，但季節(jié)性流感疫苗的安全已有保障，建議年齡在6個月以上的大多數(shù)人群接種，包括大多數(shù)癌癥患者。”
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